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El paso del tiempo lo cambia casi todo menos la principal causa de cáncer en el mundo, que en las últimas décadas ha sido el cáncer de pulmón. Solo en España se diagnostican más de 30 000 casos cada año, y la supervivencia a cinco años apenas alcanza el 20 %. Parte del problema es que los tumores suelen detectarse tarde y que los tratamientos, incluso los más novedosos, acaban perdiendo eficacia.

KRAS: el interruptor genético que no se apaga

Entre los principales culpables está un gen con nombre propio: KRAS. Codifica una proteína con un interruptor que indica a las células cuándo crecer y dividirse. Cuando el gen que la produce muta, el interruptor queda atascado en la posición de “encendido”, desencadenando una proliferación descontrolada.

Aproximadamente un tercio de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón presenta mutaciones en KRAS. Y los tumores se vuelven “adictos” a estas versiones mutadas de la proteína: si se eliminan, el tumor no sobrevive.

Del “gen intocable” a un blanco terapéutico

Durante años, KRAS fue considerado inabordable desde la farmacología. Todos los intentos de bloquearlo fallaban. El panorama cambió con la llegada de inhibidores como Sotorasib, aprobado en 2021 para una mutación concreta de KRAS llamada G12C. El fármaco supuso un avance histórico, aunque con limitaciones importantes: muchos pacientes no responden y otros desarrollan resistencia en cuestión de meses.

Nuestro equipo ha explorado otra vía. En lugar de bloquear la proteína mutada, hemos intentado eliminar la mutación de raíz, atacando al gen que produce la proteína. Para ello empleamos HiFi-Cas9, una versión de alta fidelidad de la herramienta CRISPR-Cas9.

KRAS.

La clave es la precisión. Diseñamos guías capaces de distinguir las mutaciones más comunes en KRAS (G12C y G12D). HiFi-Cas9 corta exclusivamente el ADN mutado y respeta la copia normal del gen. Así, las células tumorales –adictas a las proteínas mutadas– dejan de producirlas y, en consecuencia, mueren, mientras que las normales no se ven afectadas.

En modelos preclínicos, las células cayeron fulminadas

En cultivos celulares y en esferoides tridimensionales, que reproducen mejor la realidad de un tumor, la viabilidad celular se desplomó tras la aplicación de nuestra terapia. Es decir, las células no resistieron y cayeron fulminadas.

El siguiente paso fueron los xenoinjertos PDX, pequeños fragmentos de tumor de pacientes directamente implantados en ratones. En este modelo más realista, HiFi-Cas9 frenó de manera significativa el crecimiento tumoral. En algunos casos, la eficacia fue incluso superior a la de Sotorasib. Y lo más prometedor: también mostró actividad en modelos resistentes al fármaco.

En organoides de pacientes, es decir, minitumores cultivados en laboratorio, los resultados fueron consistentes: nuestra terapia experimental volvió a limitar la proliferación de las células con KRAS mutado.

Lo más interesante es que KRAS no es exclusivo del pulmón: también está implicado en tumores de páncreas y colorrectales de mal pronóstico. Si logramos aprovechar esta “adicción tumoral” como vulnerabilidad terapéutica, la estrategia podría extenderse a varios tipos de cáncer.

Eliminar la mutación desde el origen

¿Qué aporta la edición genética frente a los fármacos actuales? La diferencia esencial es que CRISPR elimina la mutación en su origen, mientras que los inhibidores como Sotorasib solo bloquean la proteína una vez producida. Esto podría explicar por qué las herramientas de edición genética funcionan en contextos donde los fármacos dejan de hacerlo.

Pero hay que ser cautos. Se trata aún de una prueba de concepto preclínica. El gran reto pendiente es encontrar formas seguras y eficientes de llevar las herramientas de edición génica a las células tumorales dentro del organismo. En nuestro estudio usamos partículas virales como vehículo, pero esta tecnología debe continuar mejorándose antes de que pueda ser suministrada de manera generalizada a los pacientes.

¿Puede ser esta la terapia oncológica del futuro?

La edición genética con HiFi-Cas9 abre un camino distinto en oncología. No es todavía una terapia disponible en la clínica, pero combina la potencia de la investigación básica con la ambición de la medicina personalizada. Mostrar que es posible eliminar mutaciones clave directamente en el ADN tumoral es un primer paso hacia nuevas terapias para quienes más lo necesitan.

Obviamente, plantea una serie de cuestiones importantes. Por ejemplo, ¿podemos garantizar que el sistema actúe solo en células tumorales? ¿Cómo evitamos reacciones inmunes frente a los vehículos de entrega? ¿Qué consecuencias a largo plazo puede tener alterar de forma permanente el ADN?

Responderlas llevará años de investigación y ensayos rigurosos. No obstante, nuestros resultados, junto con otros trabajos pioneros, sugieren que esta terapia es prometedora y merece seguir siendo explorada.

Este estudio ha sido realizado por investigadores de la Universidad de Granada (GENYO), el Hospital 12 de Octubre (Madrid), el Hospital General Universitario de Valencia y la Universitat Politècnica de València. El trabajo ha contado con la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Junta de Andalucía.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation, un sitio de noticias sin fines de lucro dedicado a compartir ideas de expertos académicos.

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Las investigaciones que han dado lugar a este artículo, cuentan con financiación de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC). La AECC no ha tenido ninguna injerencia en el diseño, desarrollo, análisis ni interpretación de los resultados.